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張金堅:從朱芯儀罹癌,談魔術子彈(Magic bullet)淬鍊有成:抗體藥物複合體(ADCs)在乳癌治療的角色
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本文摘自《常春月刊》469

 

文/張金堅(乳癌防治基金會董事長)

 

在「犀利人妻」戲劇裡奪下金鐘最佳女配角獎的朱芯儀小姐,在三月八日婦女節也是她生日當天,透過臉書公開自己罹患第二期或第三期乳癌,腋下淋巴結已有轉移,年紀僅36歲,個性非常勇敢堅強,目前已積極進行全身性的術前輔助治療,等完成全部療程後再接受手術,大家都對她的罹癌深感不捨。一時之間,對於乳癌的治療及最新進展,有很多熱烈的討論。

 

其實惡性腫瘤的治療不外乎手術、藥物及放射線治療,而傳統藥物治療以化療藥物(化療)為主,化療是利用化學藥物可以干擾細胞週期,阻止癌細胞繁殖,甚至殺滅癌細胞,但它也會對正常細胞造成某種程度的傷害,因此會帶來一些嚴重的副作用,所以從二十世紀初,就有很多科學家設計將化療藥物用各種方法直接帶到腫瘤細胞再釋放,以免傷及正常細胞。

 

最有名的例子就是德國科學家Paul Ehrlich(曾於1908年得諾貝爾獎),於1913年提出魔術子彈(Magic bullet)之觀念,但未有任何進展;而在50年後又有學者嘗試將MethotrexateMTX)和抗體相接,藉以治療白血病,但最後因技術不夠成熟,都是利用在動物(鼠)身上產生的抗體,抗體的免疫原性(Immunogenicity)很高,造成的免疫反應很強,易在人體造成排斥,無法形成有用的治療藥物,最後宣告失敗。

 

直到1975Georges KöhlerCésar Milstein利用雜交瘤(hybridoma)的技術(曾於1984年得諾貝爾獎)成功地製造出單株抗體,緊接著發展出人鼠嵌合抗體(chimeric antibody),但還是會引起一些排斥作用,而後單株抗體的製作技術大幅進步。人源化抗體(Humanized antibody)及全人源化抗體加速研發成功,免疫原性極低,無排斥現象,大幅提高藥物的療效及安全性,所以此等類型單株抗體藥物相繼問世,應用於癌症、自體免疫及相關疾病,嘉惠了許多病患。(圖一)

 

除了單株抗體製程的進步,抗體藥物也朝向抗體藥物複合體(antibody-drug conjugates, ADCs)發展,所謂ADCs是由抗體、細胞毒性藥物及連接子組成的創新藥物(如圖二),此等創新藥物可以將細胞毒性藥物精準送至腫瘤細胞,然後發揮最強的殺傷作用,而且副作用極少,特稱為「生物導彈」(即Paul Ehrlich 所謂的「魔術子彈」)。到目前為止,已有14款上市的ADCs藥物,尤其在乳癌方面的發展,更是大放異彩,包括對抗HER2陽性乳癌就有極具潛力的ADCKadcylaTrastuzumab Emtansine)及TDxdTrastuzamab Deruxtecan)兩種,三陰性乳癌亦有

TrodelvySacituzumab Govitecan-hziy)一種,可見其在乳癌的診療領域,佔有非常關鍵的地位。

 

特別在今年(2022年)37日的報導指出Tropics-02之全球多中心進行的第三期臨床試驗,Trodelvy亦針對荷爾蒙接受體陽性及Her-2受體陰性之轉移性乳癌,之前至少接受一線抗荷爾蒙藥物、細胞毒性藥物(紫杉醇類)和CDK46抑制劑治療的病人共收案543病例,其初步結果也證實其無疾病進展及死亡風險降低30%之多,詳細報告將於今年美國臨床腫瘤學會的年會正式發表,充分顯示ADCs藥物有其雄厚的潛力與臨床療效。到2021年為止,乳癌已核准三種抗體藥物複合體(ADCs),與即將核准的三種,分別列表如表一。

 

ADCs的作用機轉

ADCs的作用機轉是先通過靜脈注射進入人體血液循環(如圖三之1),ADCs中的抗體部分會識別並結合細胞表面的特異性抗原(如圖三之2)。接著,ADCs藥物被內吞(Endocytosis,如圖三之3),形成早期及晚期胞內體(endosome,如圖三之4),並且進入溶酶體(lysosome)進行降解(如圖三之5,6),使細胞毒性藥物在腫瘤細胞內以高效活性形式大量釋放(如圖三之7),直接殺死或誘導細胞凋亡(如圖三之8,9)。

 

ADCs的四種核心技術

如上段所述,ADCs的構造包括(i)單株抗體(ii)細胞毒性藥物及負責連接二者之(iii)連接子(圖二)

 

其核心技術有下列四種:

靶點的選擇

ADCs要作用在腫瘤細胞特定的抗原(靶點)上,即在腫瘤細胞中高表達,而在正常細胞中低表達或沒有表達、其靶點要位於細胞表面、具有內化功能(endocytosis)。

 

抗體改造

抗體主要分5類:IgMIgDIgGIgEIgA。其中,IgG的一個亞型IgG1是癌症免疫治療中最常用的抗體。一個典型的IgG1抗體由兩個重鏈和兩個輕鏈組成,且分為兩個區域。Fc區域負責抗體被免疫效應因子識別;Fab區域負責提供抗原特異性。其中IgG1具有相對強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)和易於製造生產等特點。且半衰期較長(約21天),是ADCs藥物的理想選擇。

 

連接子(Linker)的設計

通常情況下,linker設計的要求需要具有穩定性,在血液循環中要能牢牢接合住細胞毒性藥物,且能在到達適當位置(即腫瘤細胞)時,才釋放出細胞毒性藥物。linker分為可切割的和不可切割兩種類型:

 

(i)可切割的linker

linker主要利用血液系統和腫瘤細胞的環境差異,當環境發生變化,linker斷裂釋放藥物。可分割的連接子可分為三個類型

 

酸依賴性:利用pH值變化分割斷裂。

氧化還原依賴性:利用氧化還原之特性分割斷裂。

酶切割:使用酵素催化的原理來斷裂。

像表一的TxDxdSG就是典型的可切割之連接子,具有毒殺鄰近的癌細胞,即所謂「旁觀者效應」(bystander effect)。

 

(ii)不可切割的linker

此等linker在血漿中非常穩定,且該linker所接合的細胞毒性藥物的釋放,主要發生在ADCs內化後的溶酶體中,具有較低的全身毒性。如表一的TDM1,就是典型不可分割之連接子,就沒有所謂殺死鄰近癌細胞的「旁觀者效應」(bystander effect)。

 

細胞毒性藥物的選擇

細胞毒性藥物是ADCs中要殺滅癌細胞的關鍵,至目前為止,主要有以下兩種作用機制:一個是造成DNA損傷,如表一之SYD985TDxdSG;另一個是抑制微小管蛋白聚合,如表一之TDM1RC48ADCLadiratuzamab vedotin 其殺滅癌細胞之毒性強,且具水溶性及穩定性高之特性、會和linker做很好之共軛結合(conjugate),在適當時機才斷裂釋放。

 

治療乳癌的ADCs在市場的潛力

根據2021年國際著名醫學雜誌《Nature》指出,全球已上市ADCs藥物的市場規模到2026年預計將超過164億美元。由於trastuzumab deruxtecan(阿斯特捷利康/第一三共)已獲美國FDA批准用於Her2陽性乳癌亞群患者,並且可以接受治療時間較長,因此,預計將以62億美元的銷售額位居第一位。Kadcyla(羅氏)2026年銷售額預計為23億美元。sacituzumab govitecanSG,吉利德)在乳癌和泌尿道上皮癌患者中其銷售額將達到11億美元。隨著新型藥物不斷進入腫瘤治療領域,ADCs藥物的市場將在2026年以後,仍然有更多成長空間。

 

根據Grandview資料顯示,2014年全球ADCs藥物市場規模為4.6億美元,隨著上市藥物增加,到2020年全球ADCs藥物市場已增長至25.1億美元,複合年均成長率(CAGR)增速約為32.9%,及至20202025年其複合年均成長率(CAGR)更加快速達53%,足見ADCs藥物的市場潛力相當亮麗(如圖四)。

 

ADCs將來面臨的挑戰

目前ADCs藥物整體處於一個非常蓬勃發展的階段,但是將來在研發過程還是會面臨一些挑戰,如下:

 

脫靶毒性:ADCs由靜脈輸入,在血液循環運送過程中可能脫靶,小分子之細胞毒性藥物可能會被提前釋放到血液循環中,造成中毒風險,即所謂的「脫靶毒性」(off target toxicity),包括:肝毒性、血小板減少症、周圍神經病變、中性粒白血球減少、貧血等。

 

蛋白質聚集:ADCs研發過程中的主要障礙就是蛋白質聚集。由於反復凍融、溫度、濃度、pH值隨時變化,都可能會造成ADCs結構改變引發蛋白質聚集,從而影響免疫原性和產品品質變差。

 

耐藥性:ADCs藥物的耐藥性與癌細胞表面靶抗原(靶點)表現變弱有關,另外亦與細胞週期、訊息傳遞及基因突變之變化等有關。

 

結語

從全球ADCs市場可以發現,全球研發單位及相關製藥公司,將持續強化連接子、鏈結技術及開發有效細胞毒性藥物等平台技術,積極改善產品的品質,增加其有效性及安全性,乳癌的ADCs研究亦不例外。

 

此外就適應症而言,目前ADCs藥物在疾病研究領域高度集中在實體腫瘤及血癌。但是,相關研究顯示ADCs藥物在非癌症適應症的領域,亦有不可忽視的潛力,如:自體免疫疾病、細菌感染類疾病、心血管疾病、病毒感染等方面,都有相當大的進展,使ADCs藥物開拓了新方向。

 

在乳癌方面,目前除了單一抗體藥物複合體已有顯著療效,並且陸續有第一、二、三期臨床試驗持續進行中,此外在全球亦有很多臨床試驗,目前已經利用ADCs藥物與其他乳癌之治療合併使用,如與免疫治療(PD1PDL1)之合用,而且除了晚期乳癌使用外,也考慮利用ADCs在早期乳癌進行輔助治療或新輔助治療,相信將來一定有很好的成果呈現,讓乳癌的治療更邁進一大步,造福更多之乳癌病患。

 

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